Virtue's Last Reward se situe en 2029, soit un an après 999. Nous y incarnons Sigma, étudiant Américain de 22 ans, qui, tel Junpei l'année dernière, se fait kidnapper un soir, dans son université.
Il se réveille, endolori, dans une cage d'ascenseur. Il est aux côté de Phi, une albinos asociale, d'une vingtaine d'années. Ils sont chacun munis d'un bracelet, sur lequel est affiché un 3 de couleur bleu, ainsi que la mention « Pair ». Se remettant tant bien que mal de son kidnapping, Sigma voit rapidement apparaître sur un petit écran LCD de la cage d'ascenseur Zero III, un lapin qui n'a pas vraiment l'air amical.
Parlant Japonais avec un accent Anglais irrésistible (retranscrit dans la traduction anglaise par des blagues sur les lapins : « everybody » devient « everybunny », « hope » devient « hop », etc.), il leur explique qu'ils participent de force au Nonary Game Ambidex Edition, et qu'ils n'ont que quelques minutes pour sortir de la cage d'ascenseur, qui s'écrasera bientôt.
Sigma et Phi découvrent rapidement qu'ils sont liés au destin de sept autres personnes, toutes enfermées dans un ensemble d'énorme hangars, rappelant une base militaire ou un centre de recherches secret.
Le Nonary Game Ambidex Edition :
A l'instar de 999, les participants du Nonary Game Ambidex Edition doivent s'échapper en passant par la porte 9.
Cependant, la méthode pour y arriver est très différente : cette fois, chaque « Pair » doit s'associer avec un « Solo » pour passer des portes de couleur. Une paire rouge et un solo bleu doivent donc travailler ensemble pour passer à travers la porte Magenta.
Une fois sortis de la porte chromatique, la paire est amenée à voter contre le solo, et vice versa.
Durant le vote, deux choix sont possibles : s'allier ou trahir. Si les deux parties s'allient, chacun marque deux points. Si un membre choisit de s'allier et l'autre de la trahir, le premier perdra deux points tandis que le second en marquera trois. Enfin, si tout le monde se trahit, personne ne gagne ni ne perd de points.
Pour s'échapper ? Atteindre les neuf points, et ouvrir la porte 9. Attention cependant, si tous les participants ayant atteint les neuf points peuvent franchir la porte, cette dernière ne s'ouvre qu'une fois : mieux vaut donc être le premier à atteindre la somme de points requise.
A l'inverse, si son nombre de points atteint zéro, le participant est « pénalisé ». Comprendre par là qu'une dose de poison mortel sera injectée dans son poignet, ne lui laissant que neuf minutes à vivre.