Le système de combat a considérablement évolué depuis Mass Effect 2, entre autres, en mettant l'accent sur le côté de tir à la troisième personne pour rendre le jeu plus viable commercialement. Dans une interview pour IGN, Arthur Gies a déclaré que le jeu "se jouerait comme un jeu de tir" et que "Mass Effect 3 serait totalement différent de ses prédécesseurs en la matière". Le